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0 前言
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在口腔医学领域，最主要的目标是重建缺失的牙齿，以恢复原始功能并最大限度地提高美观性能。随着社会经济的快速发展和审美观念的提高，被视为 “牙齿再生”的种植体成为了口腔医学中最引人注目的修复选择。种植体的优越性引起了全球需求的迅速增长。据报道，10 多年前每年使用的种植牙数量超过 100 万颗。据推测，截至 2024 年预计全球种植牙市场将达到 68.1 亿美元[1]。社会的巨大需求和现有材料的局限性极大地促进了人们对开发口腔种植体替代材料的兴趣。聚醚醚酮（Polyetheretherketone，PEEK）是一种广泛使用的标准生物聚合物植入材料，具有优异的美学性能，增强 PEEK 的弹性模量可以与人体骨骼的弹性模量相媲美（性能优势将在下文详细介绍）。20 世纪 80 年代，PEEK 被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为体内可植入材料，也正是在这一时期，材料表面特性在骨整合中的作用得到了揭示和认可[2]。直到 1998 年 4 月，Thornton Cleveleys 公司首次提出将植入式 PEEK 用作商业生物材料[3]。从那时起，PEEK 在生物医学中的应用呈指数级增长，成为金属植入物的替代品，也是整形外科和创伤外科的首选材料[4-5]。
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种植体植入成功的关键因素是与周围骨组织建立良好骨整合。由 BRANEMARK 提出的骨整合是指种植体与颌骨之间的直接接触和机械结合，而不受纤维或结缔组织的干扰[6]。临床上，骨整合被定义为在功能负荷下将同种异体植入物植入骨中产生无症状刚性固定。2017 年，一项研究将骨整合描述为对外来植入物的隔离反应[2]。有效的骨整合为口腔种植体提供了支撑和结构稳定性。然而，PEEK 本质上不具有骨诱导性，因此缺乏骨整合能力，须要通过改性的方法来提高其生物活性以实现骨整合。目前依据表面改性的机制和过程，可将其分为物理改性和化学改性。本文将围绕 PEEK 种植体的性能优势和成骨表面改性策略研究进展进行详细而全面的综述，具体思路在图1 中展示。
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图1 论文框架概览图
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Fig.1 Overview of the paper framework
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1 PEEK 性能优势
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聚（氧-1，4-亚苯氧基-1，4-亚苯羰基-1，4-亚苯基），简称 PEEK，具有优异的力学、化学和生物性能[7]。PEEK 是应用于口腔生物医学的聚芳醚酮 （PAEKs）家族中高性能热塑性聚合物的佼佼者[8]。与环氧树脂等传统热固性材料相比，热塑性塑料不仅具有同等的力学性能，而且制造时间短、成本低、韧性高、交联少、更容易修复和回收，还易于通过熔化和再固结进行二次加工[9]。PAEK 家族可以通过调节分子骨架中亚苯基环（芳基）、羰基（R-CO-R） 和醚键（R-O-R）的顺序和比例而获得不同性能的材料。PEEK 的主链由单酮键和双醚键的重复单元组成，二者使得 PEEK 兼具柔性和刚性，并增强了分子间的相互作用[10]。本文将 PEEK 相较于传统口腔种植体材料的各类性能优势展示和归纳在表1。
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众所周知，结构决定性质。PEEK 的分子结构在使其成为为数不多的能够在支持重复加载下不发生塑性变形和断裂的聚合物材料的同时，也使其高度疏水[21]。芳香主链、化学官能团和缺乏表面电荷使纯 PEEK 表现出疏水性、低表面能和生物惰性。在这种表面上，蛋白质的弱吸附和细胞的不良粘附和增殖导致干细胞的成骨分化减少，并倾向于产生细胞凋亡和坏死的炎症环境。最后，纤维组织包裹植入物阻碍骨整合并表现为植入失败[22]。因此，通过改性提高成骨活性，对促进 PEEK 口腔种植体临床应用具有重大意义。
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2 增强成骨活性的表面改性
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近年来，为了解决 PEEK 骨诱导能力不足导致骨整合不良的问题并拓宽其临床应用，学者们不遗余力地研究各类增强 PEEK 成骨活性的修饰方法，使之成为一个热门话题。成骨改性分为共混改性和表面改性两大类。共混改性是通过注塑或熔融共混将生物活性陶瓷、碳纳米结构或金属衍生物等生物活性填料与 PEEK 混合来提高其活性[3]。陶瓷基填料在增强 PEEK 骨整合方面虽令人鼓舞，但陶瓷硬度和脆性高，与 PEEK 基体相容性较差，这会降低复合材料的韧性和延展性[23]。金属衍生物的细胞毒性一直备受争议，此外复杂动态的体内环境的 pH、温度和湿度在一定范围内变化，使得金属衍生物很难保持稳定[24]。碳纳米结构超过一定添加量后会发生团聚，从而削弱复合材料力学性能，此外它们的毒性也不容忽视[25]。因此，在保留 PEEK 基质本身优异生物力学性能的基础上，通过改变其表面形貌或涂覆活性成分来提高 PEEK 成骨活性的表面改性方法备受关注。依据改性方法的机制，表面改性分为以下物理改性和化学改性两类。值得注意的是，人体口腔环境时刻处于复杂的动态平衡中，PEEK 作为一骨内植入材料，单一的物理或化学改性并不能满足临床需要。因此，研究人员通常将物理或化学改性结合，并联合其他改性方法，进一步引入更多活性物质，更有效地提高 PEEK 成骨活性和骨整合能力。
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2.1 物理改性
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物理改性是指通过物理手段改变材料表面形貌，或通过表面工程技术在材料表面物理吸附增强成骨活性物质，这类涂层往往是通过非共价相互作用结合的。目前较为新颖的方法有缓释载药涂层、逐层自组装技术、微波辅助涂层和脉冲直流磁控溅射等。
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2.1.1 缓释载药涂层
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缓释载药涂层是一种局部给药的有效手段，可以避免高剂量全身给药的副作用（如肝毒性和肾毒性），并提高药物生物利用度。通过在 PEEK 表面形成可降解或多孔涂层可以实现药物或活性物质的缓释。ZHENG 等[26]将 PEEK 浸泡在聚丙交酯-乙交酯 （PLGA）、纳米羟基磷灰石（nHA）和阿仑膦酸盐 （ALN）的混合溶液中，采用溶剂蒸发法在 PEEK 表面形成可降解的 PLGA@nHA / ALN 复合涂层。从 PEEK-PLGA@nHA / ALN 的释放曲线可以看出，随着 PLGA 的逐渐降解，涂层中的 ALN 长期保持在有效水平，并缓慢释放长达 98 d。通过比较人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）的粘附能力、活力和成骨相关基因的表达，可以发现复合涂层 PEEK 的成骨活性高于 PLGA 和 nHA 涂覆的 PEEK，这说明nHA 与临床用于治疗骨质疏松症的 ALN 发挥了协同作用[27]。除了可降解涂层外，在 PEEK 表面形成独特的多孔涂层也可以实现药物的缓释。纳米多孔硅酸镁（n-MCS）属于纳米多孔生物玻璃，具有独特的高孔隙体积和大比表面积[28]，这种结构使其在模拟体液（SBF）中浸泡后快速沉积磷灰石，还能赋予其药物负载和缓释能力[29]。ZOU 等[30]采用熔融法将 n-MSC 涂覆在 PEEK 表面（ncPK），再通过溶液浸泡获得同时负载染料木素（GS）和姜黄素（CR） 的改性 PEEK（dncPK）（图2a）。由于表面粗糙度和亲水性被改善，dncPK 的 rBMSCs 增殖和碱性磷酸酶（ALP）活性显著高于 ncPK 和 PEEK。更重要的是，将各组材料植入比格犬股骨 4～12 周后，dncPK 的新骨组织、骨与植入体结合强度（拔出力） 和骨与植入物接触比（BIC）的测量值皆最高，此外第 12 周时测量的新生骨组织中的 Ca / P 比（1.65）在人类骨组织 Ca / P 比（1.50～1.67）范围内（见图2b）。成骨活性的增强归因于 GS 能促进 hBMSCs 的增殖和分化，同时能调节成骨相关信号分子（ALP 和 IL-6）以促进新骨形成[31-32]。值得注意的是，dncPK 和 ncPK 不仅能释放 GS 和 CR，还能释放出钙、镁和硅离子，这些离子对促进成骨细胞增殖和分化具有重要意义。虽然成骨相关药物的负载对于提高 PEEK 骨诱导能力效果显著，但这类涂层通常面临与 PEEK 基体结合较弱或厚度不均匀等问题，往往导致药物在早期爆发性释放，损害缓释功能或因高局部浓度引起细胞毒性。此外药物的释放也不能灵活控制。未来，控制药物按需在特定节点（如 pH 和光响应性）从涂层中释放，提高其可控性是值得研究的重点。
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图2 涂层的制备与体内骨整合效果评价[30]
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Fig.2 Preparation of coating and evaluation of in vivo bone integration effect[30]
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2.1.2 逐层自组装技术（LBL）
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作为一种具有成本效益的技术，LBL 基于静电吸引原理通过连续浸渍在具有相反电荷的聚电解质中，可以在材料表面形成具有特定结构和组成的纳米级涂层[33]。通过调整吸附的层数可以精确调整涂层的理化性质，因此 LBL 具有高度灵活性和可控性。XUE 等[34]将 PEEK 依次浸泡在的聚乙烯亚胺 （PEI）水溶液、聚苯乙烯磺酸盐（PSS）水溶液、 Ca（NO3）2·4（H2O）和含有 5 mg / mL 硫酸庆大霉素 （GS）的（NH4）2·HPO4 中，在此基础上分别重复这个程序 3、6 和 9 次，以制备 PEEK / CaP-GS*3、 PEEK / CaP-GS*6 和 PEEK / CaP-GS*9（图3a）。PEI 和 PSS 分别使 PEEK 带正电荷和负电荷，而浸泡在 Ca（NO3）2·4（H2O）中使 Ca2+被吸附。由于 CaHPO4 在水中的溶解度很小（ s=0.136 g / L），因此（NH4）2·HPO4 中高浓度的 HPO4 2- 与 Ca2+反应就可以在 PEEK 表面沉积 CaP，带正电的 GS 被顺势吸附。将 LBL 涂层的 PEEK 植入大鼠股骨缺损部位后进行显微 CT（Micro-CT）和组织学分析表明（图3b），PEEK / CaP-GS*6 和 PEEK / CaP-GS*9 周围的骨形成被显著提高，因此与骨组织无机成分高度相似的 CaP 可以有效促进骨整合[35]。需要注意的是， PEEK / CaP-GS*9 的细胞分化率随着培养时间的推移而降低，这是因为大量的 GS 负载对细胞增殖具有抑制作用，并且不同的 GS 负载水平在体外和体内会产生不同的结果。因此还须要深入研究该涂层对体内细胞增殖和代谢的影响因素。为了进一步提高 LBL 涂层的适用性和稳定性，QIU 等[36]将氨基共价接枝与 LBL 相结合，使带负电荷的酪蛋白磷酸肽（CPP）静电吸附在带正电荷的氨基化 PEEK 上。在 PEEK-CPP 的 N1s 光谱上发现了 π-π * 卫星特征，表明CPP是通过强有效的缺电子分子和富电子分子之间的 π-π* 堆积作用吸附的。小鼠胚胎成骨前体细胞 （MC3T3-E1）的体外试验证实 PEEK-CPP 促进了细胞粘附、扩散、增殖，以及 ALP 活性、细胞外基质矿化和成骨相关基因（ALP、RUNX2 和 Col1α1） 的表达。更重要的是，CPP 涂层在浸泡第 28 d 的重量损失约为 30%，这充分说明 CPP 涂层降解率低，并可以稳定地吸附在 PEEK 表面，改善细胞功能。尽管该研究证实了 LBL 涂层的 CPP 在 PEEK 表面表现出较低的降解，但仍须进行力学性能测试来确认其长期稳定性。此外，虽然 LBL 作为药物载体已展现出巨大潜力，并具有生产成本低和薄膜厚度可精准控制等优点，但目前 LBL 作为载药涂层的试验仍然缺乏可靠的临床试验数据。
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图3 试验流程图与 HE 染色和甲苯胺蓝染色[34]
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Fig.3 Experimental flow chart and HE staining and toluidine blue staining[34]
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2.1.3 微波辅助涂层
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对于小巧精致而结构复杂的口腔种植体，微波辅助涂层法是一种合适的改性方法，具有成本低、温度低、操作简单、涂层生物活性物质分布均匀无裂纹等优点[37]。ÇAYIR BOZOĞLU 等[38]在微波反应器中将仿生掺硼羟基磷灰石纳米颗粒（B-nHAp）涂覆在磺化的 PEEK 表面（SPEEK-B-nHAp），该过程须在 600 W 条件下持续 30 s 并重复 4 次。该研究将可分化为成骨细胞的牙周膜细胞（PDL）接种于各组材料，培养的第 21 d 实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）显示 SPEEK-B-nHAp 上的 ALP 活性和 Col1α1 的表达水平高于未涂层 PEEK（图4），这说明矿化和成骨分化的能力被显著增强，因此 SPEEK-B-nHAp 适用于需要与牙周组织结合的口腔种植体改性。虽然硼可以维持骨组织，促进成骨[39]，但 B-nHAp 在 PEEK 表面的结合程度仍需提高。针对这种局限性，GÜLTAN 等[40]在微波辅助 B-nHAp 涂层之前，分别用 SiO2和 NaOH 对裸露的 PEEK 进行喷砂和蚀刻（S-PEEK / B-nHAp 和 N-PEEK / B-nHAp）。从 SEM 的图像可以看出，喷砂产生的机械磨损使 PEEK 表面变得粗糙，B-nHAp 也均匀地沉积在其表面，而蚀刻的 PEEK 表面出现了通道样结构。SEM 的横截面图像显示 B-nHAp 沉积在通道中并与 PEEK 机械结合，形成厚度为 8～9 μm 的涂层。NaOH 蚀刻形成的氢氧根（OH-）形成可能增加 B-nHAp 对 Ca2+的亲和力，从而刺激含 Ca / P 相的成核，复而增加 B-nHAp 的沉淀[41]。值得注意的是，通道结构的垂直表面粗糙度（2 884.0±3.4 nm）高于水平表面粗糙度（1 077.0±82.1 nm），在共聚焦图像中细胞良好的伸展形态证明了该结构对细胞粘附的促进。更重要的是，N-PEEK / B-nHAp 可以显著增强 Col1α1（编码骨基质）的表达和 ALP 活性。因此，将 NaOH 蚀刻与微波辅助 B-nHAp 涂层相结合将具有更大的协同作用。还有一部分研究通过微波照射 5 min，在 PEEK 表面固定无定形磷酸镁（AMP），REN 等[42]利用这一方法形成了均匀的涂层，细胞试验显示 AMP 涂层显著增加了成骨细胞在 PEEK 表面的粘附能力。微波辅助涂层技术能够节省时间和能源[43]，并避免涂层结晶度变化导致的附着力差的问题。羟基磷灰石（HA）是最广泛用于涂覆 PEEK 进行成骨改性的物质，在 PEEK 表面沉积 HA 的方法有很多，但一旦 HA 结晶度发生变化，就会影响涂层的溶解性和力学性能，植入物的初始稳定性和骨整合能力也将受到影响[44]。因此，使用微波辅助制备 HA 或 HA 衍生物涂层是一种良好的选择。
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图4 各组材料三种成骨相关基因的定量基因表达谱[38]
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Fig.4 Quantitative gene expression profiles of three osteogenic genes from each group[38]
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2.1.4 脉冲直流磁控溅射
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脉冲直流磁控溅射是一种通过轰击靶向目标在在材料表面沉积活性物质颗粒的涂层技术[45]，不仅可以形成高密度均匀的涂层，而且可以保持材料的原始性能和结构[46]。BOONPOK 等[47]通过脉冲直流磁控溅射在 PEEK 表面形成 HA-氮化钛（TiN）涂层，并与水热处理相结合，以提高溅射 HA 的结晶度和附着力。XRD 分析表明水热处理前后 HA 涂层呈非晶相，正是可降解的非晶 HA 增加了植入物与骨的接触面积，从而增强了其骨整合能力。浸泡在 SBF 的为期 56 d 的体外溶出试验中，涂层的 Ca / P 比（1.28～1.16）始终处于骨诱导的最佳范围。在此期间 Ca 的浓度在 1.02～2.48 mM 波动。因此，涂层可以释放 Ca 并形成合适的骨形成环境。此外 SBF 中 Ca 和 P 离子在第一周的增加对应着涂层原子的减少，这是使涂层更光滑的溶解过程；而浸泡两周后 SBF 中离子的减少对应着涂层原子的增加，这是一个使涂层粗糙的沉淀过程。这些长达 56 d 的溶解和沉淀的动态变化调节着细胞和组织活性，为周围的骨组织创造合适的再生环境。XIN 等[48]也使用磁控溅射将 HA 涂覆在 PEEK 表面，不同的是，该研究首先使用浓硫酸磺化 PEEK 在其表面形成仿生骨网络纤维胶原束结构，然后使用磁控溅射封装无定形 HA，形成类似矿化胶原纤维束的结构。通过体内外试验发现，仿生 PEEK 表面可以表现出骨诱导和骨传导的双重作用，促进骨整合（图5）。然而，需要注意的是，通过脉冲直流磁控溅射形成的涂层的结晶度应该受到严格限制，以防止涂层溶解影响植入物的稳定性[49]。
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图5 植入后第 8 周 Micro-CT 的 3D 重建与定量分析[48]
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Fig.5 3D reconstruction and quantitative analysis of Micro-CT at 8 weeks after implantation[48]
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2.2 化学改性
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与物理改性不同，为了增加 PEEK 与活性物质或官能团的结合强度，化学改性通过化学反应在材料表面形成化学键，共价接枝活性物质。等离子体处理、紫外光诱导聚合、磺化、原子转移自由基聚合和湿化学法等是目前的研究焦点。
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2.2.1 等离子体处理
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等离子体处理是利用等离子体撞击材料表面，破坏化学键并产生不成对的电子，最终可以改变材料的化学组成和物理性质（表面粗糙度和水接触角等）[50]。但该处理过程也可在材料表面形成独特的纳米级结构（如纳米突、沟壑等）、去除有机残留物和发挥微蚀刻作用[3]，因此有许多研究将等离子体处理划分至物理改性范畴。根据反应设备和条件的不同，等离子体处理分为不同的类型。
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2.2.1.1 冷等离子体处理
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冷等离子体属于低温等离子体，是一种环保高效的处理方法[51]。它需要较少的生产设备，制造温度接近室温，可以避免材料老化[52-53]。此外它的低能量使得改性只发生在的材料表面，尽可能保持材料固有特性[54]。LIU 等[55]比较了 PEEK-N（N2 冷等离子体处理）、PEEK-A（Ar 冷等离子处理）和 PEEK-AN（90% Ar 和 10% N2 混合冷等离子体处理） 的成骨活性。由于 PEEK-N 表面引入了带正电荷的含氮官能团，可以吸附带负电荷的成骨细胞， MC3T3-E1 在其表面的成骨性能最好（图6a）。 PEEK-AN 表面具有最薄和最致密的纳米突起，加之含氮官能团的引入，使其具有最强的抗菌能力，其次是 PEEK-N。总体而言，PEEK-N 最适合口腔种植体，具有最好的成骨性能和相对较好的抗菌性能。抗菌能力可以抑制细菌定植和对成骨细胞的“表面竞争”，从而为成骨细胞提供更多的粘附位点，避免细菌竞争性共聚集引起的宿主炎症[56-57]。这种双重作用是因为成骨细胞的伪足通过接触感知冷等离子体处理形成的 250～400 nm 的纳米突起[58]，当纳米突起的间距小于刚性细菌，细菌只能粘附在突起的顶部，因此无法稳定结合[59]。此外，N2 等离子体可以引入含氮官能团，不仅促进成骨还能增强抗菌活性，这对 PEEK 种植体在抑制种植体周围炎形成的同时促进有效骨整合具有重要意义。
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2.2.1.2 等离子体浸没注入（PIII）
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PIII 是一种独一无二的技术，将材料浸没在真空等离子体环境中，在极高的电压下利用高能离子轰击材料，并在材料表面形成自由基库[60]。经过 PIII 处理的 PEEK 表面自由基密度可以在 4 周内保持较高水平，而经过 PIII 处理的类似 PEEK 的聚合物具有一年以上的保质期[50]。种植体与血液接触后，蛋白质吸附发生在细胞粘附之前，吸附的血清蛋白质可以通过浓缩或其他方式促进矿物质的成核和产生[61]。在 80℃下，5%的十二烷基硫酸钠只能洗涤 PIII 处理后非共价结合的蛋白质，这表明 PIII 处理的表面可以共价结合蛋白质[62]。KRUSE 等[63]将 PIII-PEEK 分别浸入含细胞和无细胞的含有血清蛋白的培养基中以模拟体内真实环境。能量色散 X 射线荧光光谱仪（EDX）分析表明，在没有人成骨肉瘤细胞（Saos-2）的情况下，亲水性的 PIII-PEEK 表面氮、钙和磷含量高于未处理的 PEEK（UT），表明无定形磷酸钙结合蛋白（ACPAP）具有更多成核和生长位点（无细胞矿化机制见图6b）。当试图用导电碳胶片去除 ACPAP 层时，只有 UT 存在剥离强度（4.2 N / cm）。在含细胞条件下 EDX 结果显示 PIII-PEEK 上钙和磷原子的含量是 UT 的两倍。在 SEM 图像中 PIII-PEEK 上细胞粘附紧密，ACPAP 层较厚，裂纹较窄。总之，PIII 可以改善 PEEK 表面蛋白质吸附和细胞粘附，这是通过改变材料表面微观结构和化学组成实现的。
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2.2.1.3 等离子体增强化学气相沉积（PECVD）
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等离子体处理和化学气相沉积（CVD）的结合，也可以稳定地将化学官能团共价接枝到材料表面。 PECVD 通过直接控制反应参数提供了低温下在材料表面沉积高纯度生物活性涂层的可能性，形成的涂层具有良好的性能且不易挥发[64]。YU 等[65]通过 PECVD 在含质量分数 30%的碳纤维增强 PEEK 表面引入氨基（A-30%-CPEEK），并通过连续波（CW） 加脉冲（P）模式与烯丙胺进行等离子体聚合。在 A-30%-CPEEK 表面不仅人骨肉瘤细胞（MG-63）的粘附和增殖得到促进，成骨分化相关基因（ALP、 RUNX2、Col1α1 和 OLN）的 mRNA 表达也高于钛和 30%-CPEEK。由此可以看出 A-30%-CPEEK 可以增强整个成骨分化周期。类似地，WANG 等[66]将植入 A-30%-CPEEK、30%-CPEEK 和纯钛植入兔颅骨缺损模型中，并进行 Micro-CT 和组织学分析，探讨其体内骨整合能力。Micro-CT 显示 A-30%-CPEEK 和钛周围的骨量明显高于 30%-CPEEK，植入 5 周后 EDX 测量的骨表面积和组织体积的比值（BV / TV） 与之一致。此外动态荧光标记结果证实 A-30%-CPEEK 和钛周围的新骨矿化率明显快于 30%-CPEEK（图6c）。综上所述，PECVD 引入的氨基显著增强 PEEK 在体内外成骨分化能力，因为氨基在生理环境 pH 中带正电荷，可以促进带负电荷的细胞黏附和细胞粘附相关的纤维连接蛋白（Fn）的吸附[67]。另外有研究发现，氨基可以上调成骨细胞中粘附结构蛋白（黏着斑蛋白、α-肌动蛋白和桩蛋白） 和 Fn 特异性整合素（α5β1 和 αVβ3）的表达，从而激活 FAK / MEK / ERK 信号通路[68]。然而，P 等离子体的不稳定性或在水中低输入能量 CW 等离子体聚合，可能引起涂层分层或等离子体相互作用等问题[64]，而 CW+P 模式 PECVD 可以应对这些挑战。
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控制等离子体条件和气体类型就可以轻松地在不改变材料力学性能的前提下引入不同的化学官能团，从而获得多种生物活性的改性表面。然而，表面粗糙度或亲水性的改善似乎不能长时间保持。 HAN 等[69]发现灭菌和储存会降低等离子体处理的 PEEK 的润湿性并导致老化。该试验测量了消毒后熔融沉积建模 3D 打印 PEEK 的水接触角（WCA） 为 90.4±7.4°，Ar 处理后（FFF-Ar-PEEK）的 WCA 为 35.7±13.0°，O2 处理后的 WCA（FFF-O2-PEEK） 为 25.6±8.8°。在室温下储存 21 d 后，所有组的 WCA 逐渐增加并稳定在 60°以下。也就是说，用等离子体处理的样品在空气中会发生轻微的老化，这是因为亲水性表面与周围介质产生自由能梯度，导致表面能降低，功能化的表面可能被 PEEK 基质覆盖。为了评估灭菌对等离子体处理的影响，该研究还测量了 70% 乙醇消毒前样品的 WCA （FFF-Ar-PEEK 为 1.1±2.1°；FFF-O2-PEEK 为 1.5 ±2.9°）。尽管乙醇灭菌显著降低了样品的润湿性， FFF-O2-PEEK 仍能增加成骨细胞的代谢活性和增殖，ALP 活性和矿化结节的形成也显著改善。这是因为 O2 等离子体处理不仅通过微喷砂机械清洁材料表面，还引入了亲水基团促进成骨细胞的粘附、增殖和分化[70]。为了避免等离子体处理的 PEEK 的老化，可以将样品储存在封闭的环境中，也可以开发新的设备用于椅旁操作。
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2.2.2 紫外光诱导聚合
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通常 PEEK 的二苯甲酮基团在暴露于紫外光后可以形成半苯并频哪醇自由基，从而实现自发接枝活性物质的功能。ARISAKA 等[71]利用 PEEK 的二苯甲酮单元作为光引发剂，通过紫外光诱导聚合将具有 4-乙烯基苄基（MePRX-VBns）的甲基化聚轮烷（MePRXs）共价连接到 PEEK（MePRX-PEEK） 表面。该试验发现 MePRX-PEEK 比纯 PEEK 具有更好的亲水性和诱导骨再生的能力，这与先前的报道一致。这是因为低迁移率的 MePRX 可以强化间充质干细胞的肌动蛋白丝[72]，从而实现比细胞培养 / 组织培养金标准表面-聚苯乙烯表面（TCPS）更强地促进小鼠成骨细胞增殖和成骨分化的能力[73]。进而为了初步验证对复杂的种植体结构的改性效果，该研究将 PEEK 中央螺丝的上部用聚四氟乙烯胶带覆盖，下部用 MePRX 涂覆后光诱导聚合。去除胶带后发现下部在 350～550 nm 波长下的自发荧光消失，证实了 MePRX 的成功共价连接。此外还有有研究使用 PEEK 自接枝聚乙烯磺酸钠或聚乙烯膦酸，在其表面引入磺酸或磷酸官能团，这既能增加 PEEK 体外亲水性，又能促进细胞增殖、粘附和成骨分化[74-75]。LIU 等[76]创造了一种新的光聚合方法，通过紫外线照射将甲基丙烯酸透明质酸 （MeHA）聚合到电纺二氧化钛（TiO2）涂覆的 PEEK 上。MeHA 为成骨细胞提供了许多粘附位点从而促进了成骨分化。但如何准确控制接枝后的表面结构和分子量目前仍是一个挑战。除了 PEEK 的自接枝外，光动力学治疗（PDT）是一种需要添加光敏剂的骨疾病的多模式治疗。YIN 等[77]在磺化的 PEEK 表面开发了一种 MXene 纳米片、甲基丙烯酸明胶 （GelMA）水凝胶、聚多巴胺（PDA）混合涂层（图7），MXene 既是妥布霉素的药物载体，又是 808 nm 近红外激光的光敏剂。HE 等[78]合成了 GNP-PEEK 纳米复合材料，并应用电泳沉积在其表面涂覆硬脂基三甲基氯化铵（STAC）修饰的 HA。GNP 作为光敏剂能在 150 s 内发挥光热转换作用并达到 45℃，从而发挥骨肿瘤细胞抑制和骨再生的作用。目前对 PDT 的研究尚不足，此类方法的技术敏感性较高，因此可扩展性和再现性不令人满意，但 PDT 修饰 PEEK 仍有很大的研究空间。
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图7 多功能涂层的制备示意图[77]
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Fig.7 Schematic image of the preparation of the multifunctional tissue substrate[77]
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2.2.3 磺化
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磺化是一种广泛应用的在材料表面形成纳米至微米级 3D 多孔结构的方法，但可能会残留大量的破坏细胞结构或 DNA 磺酸基团[79]。如果将生物活性物质共价接枝到磺酸基团上，不仅可以限制磺酸基团的解离，还可以提高材料生物性能。氧化石墨烯（GO）丰富的含活性氧官能团、纳米级表面以及吸附不同硬度分子的能力使其能够影响细胞生长和成骨分化[80-81]。QIN 等[82]将磺化的不同含量碳纤维 （CF）增强 PEEK 浸泡在 GO 水溶液（GO-S-0CF、 GO-S-25CF 和 GO-S-40CF）中以实现对磺酸基团的包封（图8a）。SEM 显示超声清洁后 GO 层仍然存在，这可能是因为 GO 上羟基和磺酸基的酯化反应形成了化学键共价连接。由于 GO 形成的丝状功能性褶皱显著增强了磺化 CF / PEEK 的亲水性，因此细胞附着、增殖、ALP 活性和体外矿化作用测试结果都证实GO可以提高磺化CF / PEEK的成骨能力。更重要的是小鼠体内植入试验进一步证实了其增强生物活性和骨整合的能力。然而，GO 褶皱对成骨的影响机制尚不清楚（作者对机制的猜测见图8b），碳纤维含量高的 PEEK 磺化后比碳纤维含量低的孔径大的原因也尚不完善，这些都值得进一步探索。除了残留磺酸基团外，有研究发现磺化会降低材料的力学性能。因此，WAN 等[22]尝试用气态 SO3 熏蒸法为 PEEK 引入磺酸基团。磺化 90 min 后，PEEK 的极限断裂能和压缩模量分别下降 4.25%和 1.83%。然而，需要注意的是，SO3 的合成过程极为危险和复杂。磺化虽然已被证实是活化材料表面性能极为有效的手段，但一旦残留的磺酸类化学物质泄露到周围组织将会损害材料亲水性和生物相容性。因此，未来研究应聚焦于优化磺化流程，如采用水和丙酮连续洗涤的后处理方式等。
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图8 GO 接枝联合磺化的反应机制和成骨分子生物学机制[83]
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Fig.8 Reaction mechanism of GO grafting combined with sulfonation and molecular biological mechanism of osteogenesis [83]
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2.2.4 原子转移自由基聚合（ATRP）
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ATRP 是一种在材料表面引入官能团，并接枝具有特定分子量和可控拓扑结构的高柔性聚合物刷的有效手段。FU 等[16]通过微沉淀法合成了 PEEK 微粒（PMP），并将 PMP 的羰基还原为羟基 （PMP-OH），羟基与 2-溴异丁酰（2-BiBr）进行酯化反应，从而制备含有 ATRP 引发剂的 PEEK （PMP-iBBr），继而采用表面引发的原子转移自由基聚合（SI-ATRP）方法，能促进成骨细胞粘附和增殖的聚甲基丙烯酸2-（二甲氨基）乙酯（PDMAEMA） 共价接枝到 PMP-iBBr 上（PEEK-g-PDMAEMA）。通过 HEK293 细胞增殖能力的测定发现 PEEK-g-PDMAEMA 具有良好的生物相容性。还有研究发现在骨形态发生蛋白 2（BMP2）存在的情况下， PEEK-g-PDMAEMA 上的 C2C12 细胞 ALP 表达上调，证实了其骨诱导能力。然而为了全面验证 PEEK-g-PDMAEMA 的成骨能力还须进行更多的测试。YAMEEN 等[84]采用相同的引发剂分别将聚 3-（甲基丙烯酰氧基）丙-1-磺酸钾（MPS）、聚单甲氧基封端的低聚（乙二醇）甲基丙烯酸酯（MeOEGMA） 和聚 N-异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）接枝到 PEEK 上，依次获得了静电相互作用、大肠杆菌排斥性以及亲水性和疏水性之间的热响应性。FLEJSZAR 等[85]通过 ATRP 将聚丙烯酸 2-羟基乙酯（PHEA 刷） 和 PDMAEMA 接枝到 PEEK 表面（图9a），接枝的刷提高了 PEEK 的亲水性和生物相容性，体外矿化试验也表明 PHEA 刷增强了磷酸钙层的沉积（图9b）。然而，ATRP 的反应条件复杂且耗时，不可避免地催化剂残留和有机卤代物的高毒性也限制了其应用。更重要的是，大分子的结合可能影响 PEEK 的结构，且由于活性结合位点有限，大分子的负载量也有限。
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图9 ATRP 反应机制与不同样品表面矿化差异[85]
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Fig.9 ATRP reaction mechanism and differences in the surface mineralization of different samples[85]
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2.2.5 湿化学法
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为了避免使用复杂的设备或改变材料的表面活性过于迅速，人们广泛使用只需一些化学试剂的湿化学方法来制备生物活性涂层[86]。SUNARSO 等[87] 用臭氧（O3）气体羟基化 PEEK，然后通过湿化学法分别将 Ca2+和磷酸盐与羟基（O3-Ca、O3-P 和 O3-PCa）连接。BMSCs 的粘附增殖和 ALP 活性测试结果表明，O3-PCa 的成骨细胞活性和成骨分化能力均强于 O3-Ca 和 O3—P，体内植入的 BIC 和拔出力结果与体外趋势一致。因此，Ca2+和磷酸盐在促进成骨方面具有协同作用，联合修饰的能力强于单一 Ca2+或磷酸盐修饰，机制包括以下两点：
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（2）Ca 和磷酸盐协同促进钠依赖性维生素 C 转运蛋白 2（SVCT2）的表达，这是一种促进成骨分化的抗坏血酸转运蛋白[90]。
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值得注意的是，体内植入 2～4 周，拔出力并没有进一步增加，因此有必要探索能够持续释放 Ca2+ 和（或）磷酸盐的修饰方法。已有一些研究发现 H2SO4 处理后 PEEK 亲水性的变化可能与处理时间相反[91]，此外 H2SO4和 CaCl2共同处理 PEEK 其表面形成的硫酸钙可以促进磷灰石的沉积[91]。MA 等[92] 用湿化学来探索硝酸（HNO3）和氯化钙（CaCl2） 是否也对促进成骨有协同作用。该研究依次使用 HNO3 和 CaCl2 处理 PEEK（N 处理和 NCa 处理）， HNO3使用不同的处理时间（10 min和30 min）。SEM 图像显示 N 处理的 PEEK 表面呈凹槽状而不是多孔的。WCA 测量结果显示 NCa 处理的亲水性高于 N 处理，30 min 的亲水性略低于 10 min，表明 HNO3 可以在短时间内改善 PEEK 的亲水性。与 WCA 结果不同，NCa 处理的小鼠成纤维细胞活性低于 N 处理的小鼠，这可能归因于 CaCl2 中的 Cl-对细胞活力的抑制[93]。因此 PEEK 的修饰策略须要综合考虑影响成骨的各种因素。成骨生长肽（OGP）是一种存在于人和动物血清中的天然十四肽，也存在于成骨细胞的无血清培养基中[94]。OGP 固定在钛上已经被证实可以加速骨整合过程[95]。YAKUFU 等[21]选择性地将 PEEK 的羰基还原为羟基（PEEK-OH），并用 N，N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯（DSC）活化 PEEK-OH（PEEK-NHS）。与 PEEK 相比 PEEK-OGP 的亲水性显著提高，粘附在 PEEK-OGP 表面的 MC3T3-E1 细胞的形态更加扩展、伪足增多。成骨分化方面， PEEK-OGP 上的矿物质沉积和 ALP 活性高于 PEEK 和 PEEK-OH。体内大鼠胫骨植入模型更直观地显示 PEEK-OGP 周围新形成的骨组织比原始骨基质更多。然而，OGP 和其他生长因子一样在体内的长期稳定性尚未得到验证，因此未来应测试 OGP 修饰的 PEEK 的长期结合能力和稳定性。此外，湿化学制备的涂层力学性能和附着力较差，往往很难克服在临床植入过程中面临的机械剥离问题。
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3 结论与展望
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全面综述了 PEEK 作为口腔种植体材料的多种性能优势和增强其成骨活性的表面改性方法，得出以下重要结论：
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（1）PEEK 是一种机械、摩擦学、力学、化学和生物性能优异的高性能热塑性聚合物，有望成为新型种植体替代材料。其中最值得关注的是其弹性模量和密度相较于传统钛合金和氧化锆种植体材料而言更接近下颌骨。根据“沃尔夫”定律，负荷与骨骼生长呈正相关。因此 PEEK 与牙槽骨之间应力分配更均衡，有效避免长时间功能性负荷引起的骨密度降低和骨质疏松，从而延长种植体临床使用寿命。
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（2）PEEK 的芳香主链使其高度疏水且缺乏生物活性，因此须要通过改性提高 PEEK 表面蛋白质吸附和细胞粘附从而实现良好的骨整合。
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（3）为了不破坏 PEEK 原有的生物力学性能，表面改性技术成为提高 PEEK 成骨活性的更优选择。依据是否在材料表面形成化学键接枝，将表面改性分为物理改性（缓释载药涂层、逐层自组装技术、微波辅助涂层和脉冲直流磁控溅射）和化学改性（等离子体处理、紫外光诱导聚合、磺化、原子转移自由基聚合和湿化学法）。
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（4）上述表面改性方法虽有良好的骨整合效果但仍存在局限性，缓释载药涂层对按需释放的控制有待提高；逐层自组装技术需检测涂层力学性能； 脉冲直流磁控溅射的涂层结晶度应严格控制；等离子体处理的长期效果仍需改善；紫外光诱导聚合的技术敏感性高；磺化后残留基团的清除至关重要； ATRP 的结合位点有限；湿化学法的涂层附着力亟待提高。
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迄今为止，PEEK 的物理和化学表面改性策略已经在体外和体内试验中获得良好的与周围软硬组织整合的效果，仍存在一定的局限性和挑战，对于未来研究趋势的展望如下：
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（1）增强成骨活性的改性方法并不局限于文中口腔系统，因为种植体与牙周软组织、牙槽骨和口腔微生物群有着密切且不可分割的相互作用。未来可设计施加咀嚼循环载荷的临床试验，获得更有信服力的临床前数据。
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（2）在影响骨整合的关键因素中，诱导成骨仅为最后一个环节。约 20%的植入失败由感染引起，种植体像天然牙一样需要牙周软组织形成的生物密封作为第一道防线，而炎症始于细菌感染并发展为自身免疫细胞介导的过度防御反应。因此针对复杂的临床使用系统，未来亟待寻找提升 PEEK 整体生物活性的改性方法，改性的临床效果也需进一步评估。
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（3）水凝胶可持续释放靶向药物和生长因子，未来可用水凝胶充填 3D 打印 PEEK 支架。一氧化氮（NO）具有抗炎、杀菌和成血管活性，近期 NO 已被成功接枝到多种聚合物上，未来可探索 PEEK 表面 NO 释放装置的建立。骨组织可通过产生生物电信号实现重塑，未来开发具有压电效应的 PEEK 有重大意义。
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（4）PEEK 表面改性是提高其骨整合能力的有效手段，对推动其临床应用具有积极的拓展作用，但其抗菌、免疫调节和软组织粘附等整体生物活性还有待完善。因此，为实现 PEEK 在口腔种植体领域的广泛应用，还需要更多深入的研究和临床试验。
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摘要
聚醚醚酮（PEEK）是一种弹性模量接近颌骨的高性能热塑性聚合物，具有射线透过性、化学稳定性、与牙齿颜色相似性和低过敏率等优势，有成为一种特殊患者新型口腔种植体材料的潜能。然而，芳香主链和表面化学官能团以及电荷的缺乏使 PEEK 具有疏水性和生物惰性。为了推动 PEEK 在口腔种植体领域的应用与进展，有效改善其骨整合能力的不同改性方法亟待探索。首次针对 PEEK 作为口腔种植体材料的机械、物理、化学和生物等性能优势进行全面归纳和综述，为其成为种植体新材料提供理论支持。重点介绍增强 PEEK 成骨活性的表面改性方法的最新研究进展，从改性机制角度将表面改性分为物理和化学改性两大类，并选择目前该研究领域较为新颖和独特的改性手段进行介绍和优劣势总结，包括缓释载药涂层、逐层自组装技术、微波辅助涂层、脉冲直流磁控溅射、等离子体处理、紫外光诱导聚合、磺化、原子转移自由基聚合和湿化学法等。最后对各改性方法的发展趋势和面临的挑战进行简述。提出 PEEK 表面改性的研究趋势并为其未来发展提供借鉴，可填补 PEEK 口腔种植体相关研究和综述的空白，为促进 PEEK 口腔种植体临床转化提供发展方向。
Abstract
Polyetheretherketone (PEEK) is a high-performance thermoplastic polymer with an elastic modulus close to that of a jawbone. PEEK has advantages such as radiolucency, chemical stability, color similarity with teeth, and low allergy rate, and has the potential to become a new type of dental implant material for patients. However, the lack of aromatic main chains, surface chemical functional groups, and charges makes PEEK hydrophobic and biologically inert, thereby limiting its clinical application. To promote the application and progress of PEEK in the field of dental implants, researchers have explored different modification methods to improve its osseointegration ability effectively. This is the first comprehensive summary and review of the mechanical, chemical, and biological performance of PEEK as a dental implant material, providing theoretical support for its development as a new implant material. It is noteworthy that its elastic modulus and density are closer to those of the mandible than those of traditional titanium alloy and zirconia implant materials. According to Wolff's law, the load is positively correlated with bone growth. Therefore, the stress distribution between PEEK and alveolar bone is more balanced, effectively avoiding bone density reduction and osteoporosis caused by long-term functional load, thus extending the clinical service life of the implants. The latest research progress in surface modification methods for enhancing PEEK osteogenic activity has been introduced. Surface modification is divided into two categories from the perspective of modification mechanisms: physical and chemical. Physical modification, including sustained-release drug delivery coatings, layer-by-layer self-assembly technology, microwave-assisted coatings, and pulsed DC magnetron sputtering, involves changing the surface morphology of a material by physical means or enhancing the osteogenic active substance on the surface of the material by physical adsorption through surface engineering technology. In contrast to physical modification, chemical modification forms a chemical bond on the surface of the material through a chemical reaction and covalently grafts the active substance to increase the binding strength of PEEK with active substances or functional groups. Current research focuses on plasma treatment, UV-induced polymerization, sulfonation, atom transfer radical polymerization, and wet chemistry. Novel and unique modification methods in this research field were selected to introduce and summarize their advantages and disadvantages. All the above modification methods have obtained good in vitro and in vivo osteogenic effects, and they have their own advantages, disadvantages, and indications. Finally, we provide a brief description of the development trends and solutions for the shortcomings of each modification method. The research trend of surface modification of PEEK is proposed and provides a reference for its future development, filling the gap in research and review related to PEEK dental implants, and providing a development direction for promoting the clinical conversion of PEEK dental implants. However, to realize the wide applications of PEEK in the field of oral implants, more in-depth research and clinical experiments are required. In addition, animal models cannot accurately simulate the complex human oral system because implants have close and inseparable interactions with the periodontal soft tissue, alveolar bone, and oral microbiota. Clinical trials applying masticatory cycle loading should be designed in the future to obtain more convincing preclinical data. Overall, PEEK surface modification is an effective means of improving its bone integration ability and has a positive expansion effect on promoting its clinical application.
